背景

含氮杂环是天然产物和药物分子中重要的结构单元。通过C(sp³)-H功能化将饱和环胺直接转化为高附加值的手性化合物已经引起了学术界和工业界研究人员的极大兴趣。尽管近年来在环胺α-，β-位官能团化方面取得显著进展，但相邻C-H键的不对称双官能团化仍面临区域选择性、非对映选择性和对映选择性控制的重大挑战。该方法以其固有的原子经济性和步骤经济性为驱动，且因其前体的丰富易得而得到促进，代表了合成化学中一种有前景且具变革性的策略。然而，实现饱和环胺的对映选择性C(sp³)–H官能团化化仍然是不对称催化领域中一个长期存在的挑战。近年来，已经出现了几种实现饱和环胺高对映选择性α-，β-官能团化的特别有吸引力的策略，包括金属/手性配体催化、手性磷酸（CPA）催化和酶催化（图1b）。尽管该领域取得了显著进展，但大多数方法主要促进单个C-H键的转化，而许多合成需求则需要引入多个官能团。因此，尽管能够高效、简洁地实现合成路线，但对不对称多个C-H键的官能团化反应仍较少被探索。

在各种氮杂环中，环状胺是基本骨架。值得注意的是，稠环胺骨架是众多天然产物和药物的基本结构。例如，具有此类骨架的化合物在预防和治疗阿尔茨海默病方面显示出潜力，一项已授权的中国专利（图1a）证明了这一点。此外，(S)-Blebbistatin是一种已被充分表征的ATP酶抑制剂，选择性靶向肌球蛋白II。由于其有趣的结构和潜在有益的生物学性质，稠环胺骨架的合成在合成领域引起了极大的兴趣。

图1. 研究背景（图源：Chem. Sci.）

尽管该领域取得了进展，但稠环胺骨架的合成仍然很大程度上依赖于劳动密集型的从头合成。作者认为，通过活化简单饱和环胺中相邻C-H键来构建稠环胺骨架，将显著简化合成路线。这种方法本身引入了手性——这是药物分子药理功效的关键因素。然而，与安装单个立体中心相比，相邻C-H键的双官能团化在控制区域选择性、非对映选择性和对映选择性方面提出了重大挑战（图1c）。当单一手性催化剂不足以解决这些问题时，双催化体系变得必要。在此，作者首次报道了通过可见光催化活化饱和环胺中的相邻C-H键，实现对稠环胺骨架的对映选择性合成（图1d）。关键的是，高对映选择性是通过手性磷酸与底物之间的氢键，以及手性铜阳离子与抗衡阴离子之间额外相互作用的协同催化机制实现的。

概述

针对上述科学难题，兰州大学许鹏飞教授带领团队于近期取得了突破性进展。该团队创新性地将光氧化还原催化与铜/手性配体催化与手性磷酸催化双手性催化体系相结合，利用手性磷酸与底物的氢键作用以及铜手性阳离子的反离子相互作用，实现饱和环胺相邻C(sp³)-H键的高效不对称双官能团化反应。该成果以“Asymmetric vicinal C(sp³)–H difunctionalization of saturated cyclic amines via synergistic photoredox, copper and chiral phosphoric acid catalysis”为题，发表在英国皇家化学会期刊Chemical Science上。

（图源：Chem. Sci.）

图文解析

表1. 反应条件的优化（图源：Chem. Sci.）

作者以N-苯基吡咯烷1a和炔基苯并恶嗪酮2a为模型反应，系统优化催化体系。为了提高对映体的选择性，作者研究了几种具有不同骨架结构的手性配体。三齿手性PyBox配体被证明是最佳的。其中，配体L-1以中等收率和对映选择性得到了产物。对配体的进一步修饰表明，将空间位阻从苯基增加到萘基显著提高了对映选择性，证明了大位阻取代基在立体化学控制中的重要性。随后对不同取代基BOX配体的评估确定了L-16为最佳配体。

不幸的是，系统性地修改配体结构并未对反应产率或ee值带来显著改善。当单一配体无法提供足够的立体化学控制时，作者提出引入另一种手性催化体系，不仅能与底物通过氢键相互作用，而且还能通过抗衡阴离子与手性铜阳离子的相互作用增强对映选择性控制。随后对各种手性氢键催化剂的筛选表明，手性磷酸是有效的。基于这一见解，作者测试了CuI-L-16与各种手性磷酸的组合。(R)-L-16与(R)-CPA B-3的组合给出了最佳结果，得到了ee值为90%的产物。BINOL上2,4,6位取代基对ee值较为敏感。在优化条件下——使用tBu-DCQ (1 mol%)、CuI (10 mol%)、L-16 (12 mol%)、CPA B-3 (20 mol%)作为催化剂，PFNB (0.35 equiv.)、2 equiv.的NaHCO₃作为碱，4 Å MS，在1 mL THF中，室温氩气氛下白色LED照射21小时，目标产物3a以76%的产率、92%的ee值和>20:1的dr值获得。

表2. 底物适用范围（图源：Chem. Sci.）

在获得优化反应条件后，作者探索了对映选择性相邻C(sp³)-H双官能团化的底物范围。另评估了多种带有不同对位取代基的饱和氮杂环（3a-3f）。给电子和吸电子取代基都表现良好，以中等产率和对映选择性得到产物。与吡咯烷底物（五元环）相比，哌啶底物（六元环）缺乏反应性主要归因于哌啶氮的氧化电位显著更高。作者进一步探索了各种乙炔基苯并噁嗪烷衍生物的底物范围。在苯并噁嗪烷部分的不同位置引入取代基得到了优异的反应伙伴，产生的产物具有高的对映选择性，ee值范围为75%至90%。此外，使用底物6-乙炔基-3-甲苯磺酰基-1,3-噁嗪-2-酮未观察到任何所需产物的生成。对于对映选择性较低的示例，作者在0℃下测试了反应。遗憾的是，对映选择性基本保持不变，而收率显著下降。然而，8-甲基取代的底物2i被证明是较差的底物，仅以中等收率和4% ee值得到4i，推测是由于空间效应所致。

为了展示该方法的实用性，在优化条件下，以1 mmol规模进行了1a与2a的反应。该反应以45%的收率得到了环化产物3a，并具有优异的立体选择性（dr >20:1）和92% ee。产物3a可进行多种官能团转化：Mg/MeOH脱Ts保护得到化合物5（光学纯度保持），Pd/C催化炔烃氢化得化合物6（86%产率，89% ee），Sonogashira偶联和点击反应进一步拓展分子多样性，展示该方法在复杂分子合成中的应用潜力。

表3. 放大量实验以及产物合成转化（图源：Chem. Sci.）

为了深入理解反应过程，进行了一系列机理研究。通过荧光淬灭实验验证了光氧化还原催化循环中的初始单电子转移步骤。此外，作者在优化反应条件下，在配体L-16存在时揭示了一个相当大的正非线性效应。这一结果表明，根据先前的研究，铜盐和手性配体的双核络合物可能作为促进此转化的活性催化物种。为了研究转化的决速步骤，在标准条件下使用氘代底物进行了动力学同位素效应实验：d₄α-1a、d₄β-1a和d8-1a得到的KIE值分别为1.94 : 1、2.26 : 1和2.47 : 1。α-和β-C(sp³)-H键断裂的相似KIE值（均约2）表明C-H键断裂可能为决速步。³¹P NMR证实CPA在碱性条件下转化为磷酸盐物种，并与铜/配体/底物形成立体定义的手性口袋。高分辨质谱鉴定到关键铜配合物中间体Int-I和Int-II，证实手性配体与CPA的构型匹配对立体选择性控制至关重要。

图2. 机理验证（图源：Chem. Sci.）

基于以上机理探究，作者提出了一个相对合理的反应机理。

图3. 可能的反应机理（图源：Chem. Sci.）

总结

在这项研究中，许鹏飞教授团队报道了一个前所未有的不对称催化体系，该体系采用光氧化还原、Cu/手性配体和CPA来实现饱和氮杂环的相邻C(sp³)-H键双官能团化。该方法为高效获取手性稠环胺骨架提供了途径，并实现了对区域选择性、非对映选择性和对映选择性的优异控制。该反应的成功归因于手性磷酸与底物之间的氢键作用以及手性铜阳离子与抗衡阴离子之间额外相互作用的协同催化。该方法有效解决了饱和环胺不对称相邻C(sp³)-H键双官能团化的长期挑战。这项工作不仅为合成复杂的手性稠环胺骨架提供了强大工具，也为单一手性催化剂无法提供足够立体控制的问题提供了解决方案。

该项研究工作得到了国家自然科学基金（NSFC (21871116, U22A20390, and 22371098)）、新疆维吾尔自治区科技厅[Xincaihang (2023-211)]、甘肃省重大研究项目（23ZDFA015, and 23JRRA1512）、中华人民共和国教育部“111”计划以及先正达博士奖学金的支持。

论文信息

Asymmetric vicinal C(sp³)–H difunctionalization of saturated cyclic amines via synergistic photoredox, copper and chiral phosphoric acid catalysis

Teng-Fei Xiao, Ke-Rui Jian, Yu-Cheng Gu, Guo-Qiang Xu* and Peng-Fei Xu*（许鹏飞，兰州大学） Chem. Sci., 2025 https://doi.org/10.1039/d5sc06987d