第六届SHARING PROGRESS IN NEONATOLOGY（SPiN）2022虚拟国际研讨会于中欧夏令时6月9-11日在线上举办，其中包括第37届表面活性物质替代国际研讨会。SPiN由斯德哥尔摩的Bengt Robertson教授和一群极具奉献精神的欧洲新生儿学家和科学家创立，为基础和临床新生儿学科的发展起到了重要的推动作用。在呼吸领域，SPiN 2022研讨会邀请到了多位颇具国际知名度的新生儿专家进行了一系列内容丰富的讨论。话题主要集中在表面活性物质，LISA技术，咖啡因治疗，COVID与新生儿以及新生儿肺部疾病呼吸管理的最新研究进展。

Has the time come for a low threshold surfactant administration?

意大利锡耶纳大学的Virgilio P Carnielli教授分享“是时候给予低阈值表面活性物质治疗了吗”话题

近年来，针对表面活性物质应用和呼吸管理的相关研究可谓硕果累累，但这些研究在纳排条件、试验对象、研究设计等方面存在着显著差异，目前新生儿医生对使用表面活性物质抑或CPAP（持续呼吸道正压通气）的态度上也存在两极分化。

一项系统性综述在探讨新生儿经鼻CPAP在预防极早产儿死亡和支气管肺发育不良（BPD）的作用时发现，每25例在产房接受经鼻CPAP治疗而非插管治疗的婴儿，就可以增加1名患儿使其存活至矫正胎龄36周而无BPD[1]。研究发现采用INSURE技术（即指气管插管-使用肺表面活性物质-拔管给予CPAP的一种技术）与表面活性物质-机械通气相比，使用INSURE可减少机械通气和BPD[2]。由于INSURE技术无法避免由气管插管操作本身对新生儿的喉支气管黏膜及声带的机械损伤，使得微创肺表面活性物质给药（LISA）技术越来越受到关注。研究发现LISA在减少机械通气需求和减少BPD方面优于INSURE技术[3]。

那么何时应当使用表面活性物质呢？一项关于早期 vs 晚期使用表面活性物质的研究显示，与延迟治疗直至新生儿呼吸窘迫综合征（RDS）恶化相比，对需要辅助通气的RDS患儿早期选择性给予表面活性物质可降低急性肺损伤的风险，降低新生儿死亡和慢性肺部疾病的风险[4]。对于需要表面活性物质治疗的患儿，越早给予，效果越好。欧洲RDS防治指南2007年首次发布，2010年、2013年、2016年和2019年进行了更新。最新2019年欧洲RDS管理指南推荐[5]，PS 的早期治疗应成为标准化的治疗方案，若患儿生后需要气管插管维持稳定时，可在产房内使用PS。RDS 患儿应在疾病早期今早使用治疗性PS。推荐方案为：CPAP 通气压力至少为6 cm H2O、FiO2>0.30，病情仍加重者应给予PS治疗。首剂200 mg/kg猪肺磷脂注射液治疗RDS 的效果优于100 mg/kg猪肺磷脂注射液或100mg/kg贝拉康坦（A1)。

表面活性物质的首剂剂量对RDS患儿后续治疗有着重要作用。在一项回顾性单中心队列研究中[6]，2004.01-2021.02期间，GA 24.0-31.6周接受表面活性物质治疗的早产儿共658例。比较PS首剂剂量100 mg/kg与200 mg/Kg，结果发现给予首剂200 mg/Kg表面活性物质治疗，可以有效避免再次给药、降低BPD及BPD/死亡。

多种因素与CACP失败相关，包括低体重，胎龄（GA）、FiO2等。一项分析RDS早产儿CPAP失败的发生率及相关因素的研究[7]，发现FiO2可以早期预测CPAP失败；在180-240分钟内FiO2≥23%是出生时GA＜32周的早产儿CPAP失败的良好预测因子。

HLISA: A potential facilitator for prophylactic surfactant?

德国维尔茨堡大学的Christoph Härtel 博士分享“LISA：预防性表面活性物质使用的潜在推动因素？”话题

来自德国的数据表明LISA技术已成为GA 29周以下早产儿最常使用的表面活性物质给药方式。2019年欧洲RDS管理指南推荐[5], 如果临床医生有使用LISA技术的经验，对于有自主呼吸并接受 CPAP 治疗的患儿优先选用 LISA 方法给予 PS（B2）。

预防性表面活性物质给药：为在第一口呼吸之前（通气前）或之后（通气后）, 对RDS高危患儿实施以PS给药为目的的插管。应在生后15分钟内，肺部充满液体，表面活性物质分布更好。选择性表面活性物质治疗：针对已出现RDS症状的患儿使用表面活性物质（基于FiO2水平以维持目标SaO2、Silverman评分、pH、PaCO2等）。关于两种给药时机的比较，结论不尽相同。

一项荟萃分析显示与接受安慰剂或抢救性表面活性物质治疗的患儿相比，对妊娠30周以下出生的早产儿进行预防性表面活性物质治疗可降低死亡率、RDS发生和严重程度、气漏以及减少BPD/死亡的复合结局发生[8]。

另外一项CURPAP研究则发现，预防性表面活性物质治疗与早期选择性给予表面活性物质治疗结局无差异[9]。2010年发表的，美国NICHD组织的SUPPORT研究发现早产儿生后早期使用鼻塞CPAP的呼吸支持模式可以替代生后早期气管插管和使用PS的模式[10]。随后，2011年发表的VON研究发现早产儿生后立即给予鼻塞CPAP可以减少机械通气和PS的使用[11]。2012年，一项纳入12个研究的荟萃分析发现预防性表面活性物质治疗与更高的死亡或BPD风险相关[12]。

超过30多年来，表面活性物质挽救了数百万人的生命，LISA技术通过细导管给药解决了CPAP通气下表面活性物质的给药困境。其他微创或无创技术（经口咽表面活性物质给药、喉罩气道、雾化表面活性物质）等仍待进一步循证依据。LISA/MIST是肺表面活性物质给药技术的创新，可避免正压通气引起的肺损伤，使用细管径导管减少插管损伤，保护喉和声门的生理功能，保障循环生理功能和脑部氧合，进而改善短期和长期治疗结局。

OPTIMIST研究发现在使用CPAP的RDS早产儿中，与虚拟治疗相比，MIST未能显著降低矫正胎龄36周早产儿的死亡或BPD复合结局的发生率，但可降低BPD发生率[13]。一项Cochrane系统综述和荟萃分析发现通过细导管给予表面活性物质可降低BPD/死亡复合结局的风险[14]。最新的German Neonatal Network观察性数据发现，LISA可降低胎龄22-26周的新生儿的住院死亡，全因死亡和BPD发生。

RDS的治疗是一个复杂的问题，需要通过个体化治疗来优化。通过RDS个体化管理工具，可以根据RDS患儿的生理病理进行针对性治疗[15]。具有自主呼吸的RDS早产儿在使用CPAP支持时，LISA/MIST已成为选择性表面活性物质给药的首选方式。LISA可以改善短期治疗结局，其有效性毋庸置疑。对于预防性表面活性物质治疗则需要慎重思考，仍需要更多的RCT研究来探讨其有效性。

Caffeine: What is the evidence behind its use or abuse?

迈阿密大学米勒医学院杰克逊纪念医学中心的Eduardo Bancalari博士分享“关于咖啡因：其使用或滥用背后的证据是

早产儿呼吸暂停（AOP）管理需要持续监护，呼吸刺激和呼吸支持，也需要付出时间、耐心守候。枸橼酸咖啡因最大型的试验（CAP研究）发现采用咖啡因治疗的早产儿机械通气的时间更短，BPD发生率更低，随访至18个月时数据显示咖啡因可以促进神经发育[16][17]。CAP研究11年后随访数据表明咖啡因治疗并不能明显降低功能受损（学业成绩、运动、行为） 的合并发生率，但与 11 岁时运动受损的风险降低有关[18]。

极低出生体重儿接受咖啡因治疗的比例也随着时间的推移而增加，由1999年的43%上升到2010年的73%。咖啡因治疗时机的研究结论不一，有研究发现早期开始咖啡因治疗对新生儿临床结局有所差异，与BPD发生率降低有关[19]。而也有研究指出极低出生体重儿早期咖啡因治疗与初始CPAP失败的风险降低无关[20]。另外一项研究则认为早期咖啡因治疗并不能降低早产儿首次成功拔管的年龄[21]。

在咖啡因使用剂量方面，有研究发现高剂量20 mg/kg/d较标准剂量5 mg/kg/d的咖啡因可减少拔管失败，在12个月时的死亡率、主要新生儿并发症发病率、死亡、严重残疾或智力发育方面则无显著差异[22]。一项系统性综述发现，使用较高剂量咖啡因的患儿，BPD、BPD/死亡复合结局方面较标准剂量咖啡因治疗无显著差异，但其拔管失败率显著降低[23]。研究发现，负荷量使用高剂量80mg /kg较标准剂量20mg /kg咖啡因的患儿，高剂量组小脑出血的发生率较高（P = 0.03），矫正胎龄足月时更多出现肌张力增高(P = 0.02) [24]。另外，有研究发现咖啡因可以减少矫正胎龄近足月时间歇性缺氧的发生[25]。

综上所述，咖啡因能有效减少呼吸暂停和拔管失败，进而减少BPD和对机械通气的需求；在预防小孕周早产儿低氧血症发作方面的有效性尚未得到充分证实；要达到最佳效果而无副作用，最佳剂量尚不清楚；早期和长期使用咖啡因治疗的有效性和安全性尚未得到证实。这些疑问点亟待进一步地研究探讨。

COVID: A hidden problem for newborns

英国伦敦帝国理工学院的Chris Gale教授分享“COVID：新生儿的隐患”话题

一项来自英国产科监测系统（UKOSS）数据的研究发现，对于有症状的SARS-CoV-2住院孕妇发生剖宫产和新生儿住院率均增加[26]。另一项研究同样发现与未感染COVID-19的孕妇相比，感染COVID19的孕妇更有可能早产，孕产妇死亡和进入重症监护病房的风险可能更高，婴儿更有可能收治新生儿病房[27]。而且研究发现在瑞典全国婴儿队列中，孕妇在怀孕期间感染SARS-CoV-2与某些新生儿发病率的小幅上升显著相关[28]。一项前瞻性队列研究发现，不同变异体与SARS-CoV-2野生型相比，alpha型入院的女性患肺炎、需要呼吸支持和收治重症监护的可能性显著增加，delta型发生这三种风险则更大[29]。

另外最新研究发现，感染SARS-CoV-2的母亲所生婴儿的SARS-CoV-2阳性率较低。母亲COVID-19的严重程度似乎与后代的SARS-CoV-2阳性有关[30]。新生儿感染SARS-CoV-2在入院患儿中并不常见。围产期感染SARS-CoV-2的母亲分娩后新生儿感染的可能性不大，可能的垂直传播罕见，应避免不必要的母婴分离[31]。对于感染SARS-CoV-2的早产儿可导致严重肺部疾病[32]。感染SARS-CoV-2的母亲，其母乳中发现SARS-CoV-2 RNA的比率很低，研究未发现证据表明母乳中含有传染性病毒，母乳喂养也并非将感染传播给婴儿的危险因素[33]。另外，感染SARS-CoV-2可能会对新生儿神经，听力和肺发育造成长期的影响。但目前仍需更多的研究证实宫内感染与神经发育的联系。

综上所述，孕妇是高危人群，对早产和新生儿入院产生间接影响。宫内传播、围产期传播及有症状的新生儿冠状病毒感染均罕见，但SARS-CoV-2对新生儿的远期影响，病毒大流行的长期危害尚不清楚，仍需高质量的随访数据证实。

Non-invasive respiratory support

英国牛津大学的Charles Christoph Roehr教授分享了“无创呼吸支持”话题

新生儿RDS目前多主张使用经鼻持续气道正压通气（nCPAP）进行治疗，其具有简单方便、效果好、无创等优点。研究也发现在妊娠25- 28周出生的婴儿中，与插管相比，早期经鼻CPAP并没有显著降低死亡率或支气管肺发育不良的发生率[34]。nCPAP易导致新生儿鼻损伤和哭闹，故其耐受性和依从性较差。此外，高流量鼻导管吸氧（HFNC）和经鼻间歇正压通气（NIPPV）都是目前常用的无创呼吸支持模式，后者作为热点话题更是结合了NCPAP和同步间歇指令通气的特点。最新发表的研究展示了英格兰和威尔士2010-2017年期间，初始无创呼吸支持模式的变化趋势，发现接受CPAP的患者比例由21.5%增加至28.0%，HFNC由1.0%增加至7.0%[35]。

比较加温加湿的高流量鼻导管（HHHFNC）与CPAP或双水平气道正压通气（BiPAP）疗效的差异，发现HHHFNC作为治疗28周以上胎龄早产儿轻度至中度RDS的初始呼吸支持模式时，显示出与nCPAP/BiPAP相似的有效性和安全性[36]。一项系统综述发现作为初始呼吸支持模式，HFNC与CPAP插管率无差异且鼻外伤发生率较低，在有CPAP作为备选时，可将HFNC作为早产儿的初始呼吸支持[37]。一项比较NIPPV与nCPAP在极低出生体重儿中疗效差异，36周胎龄的无BPD的生存率无显著差异[38]。另外一项研究发现在减少早产儿低氧血症、心动过缓和中枢性呼吸暂停发生方面， 经鼻同步间歇正压通气（SNIPPV）似乎比NIPPV和NCPAP更有效[39]。一项前瞻性随机对照研究发现，无创高频振荡通气（nHFOV）较nCPAP显著降低了中-重度RDS早产儿接受有创机械通气的治疗需求且不增加不良反应[39]。

无创机械通气是治疗新生儿呼吸系统疾病，预防插管、机械通气和BPD的重要工具。目前不同方法的临床评价差异较大，nCPAP和HFNC是最常用的方法。在临床实践中，应用技术的选择应取决于疾病的病理生理学。成功的无创机械通气最重要的是当地团队对该方法和设备的知识和临床经验。

Indications for Mechanical Ventilation

美国加州洛杉矶南加州大学凯克医学院的Rangasamy Ramanathan教授带来了关于机械通气指标的话题

有创机械通气指征包括，当无创通气模式，如NCPAP/Si-PAP/BI-PAP/ NIPPV/无创神经调节通气辅助（NIV-NAVA）模式在复苏期间或在新生儿重症监护室（NICU）中失败时；低氧性呼吸衰竭RDS/急性呼吸窘迫综合征（ARDS）；当LISA失败时；休克-心源性/代谢性/感染性；非肺部原因：中枢性呼吸暂停；先天性气道异常；慢性肺功能不全，如BPD。

机械通气中时间常数（TC）是气道阻力和肺顺应性的乘积。对于同质性肺疾病，顺应性低，阻力通常正常。因此，TC较短。而异质性肺疾病，顺应性正常或低，而阻力较高。因此，TC延长。肺超声（LUS）是一种对用户友好的成像技术，近年来越来越多地应用于临床实践，具有实时成像和无放射性的优点[41]。异质性肺疾病（非同质性肺病）包括胎粪吸入综合征（MAS），羊水吸入，肺炎，ARDS和先天性膈疝。临床实践中应根据不同的疾病制定相应的机械通气管理策略（如下表）。

Global Neonatology - Research Priorities

英国伦敦孕产妇生殖和儿童健康教授Joy Law分析关于“全球新生儿学-研究重点”话题

Joy Lawn教授提出全球新生儿研究在四大方面仍存在不足：①描述问题——指出问题特征②发现问题——基础科学③领域发展——创造新的干预手段④信息传递——为干预手段实施创造条件。每年约有900万妇女和儿童死亡，在COVID大流行期间，情况变得更糟。过去几十年来，新生儿死亡时间越来越接近出生时间，我们在减少新生儿死亡和缩小区域间差距方面进展较慢，在预防胎死宫内方面则更为缓慢。同时，目前新生儿出生时护理的可及性和护理质量差异巨大。每年有1.4亿新生儿出生，有3000万需要特殊新生儿护理，800-1000万需要新生儿重症监护，但目前仍有许多人无法获得。我们必须缩小差距，传递科学，有目的地设计开发，投身于科学。

SPiN 2022在全球新冠疫情持续肆虐的背景下延续了去年的线上虚拟会议模式，为国际新生儿学界建立了一个绝佳的线上国际学术交流平台，汇集了全球新生儿领域医疗卫生从业者的学术成果。意大利凯西制药非常荣幸能够持续参与到SPiN 2022的学术交流中来，并将一如既往地关注和推动新生儿领域的发展，为提升全球新生儿健康贡献力量。

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