近日，南昌大学熊小东教授（点击查看介绍）课题组在手性硫化合物的合成中取得了新的进展：通过手性磷酸的双功能催化作用，次磺酰胺与亲电型羟胺试剂反应，实现了手性亚磺脒的合成。相关成果发表于Angew. Chem. Int. Ed.。

手性有机硫化合物，包括四价硫与六价硫，是一类具有重要价值的化合物，在药物化学和有机合成中具有广泛应用。作为磺酰基、磺酰胺和磺酰酯的生物电子等排体，氮=硫结构单元广泛存在于生物活性分子与手性催化剂中（图1）。由于氮=硫（IV）结构单元在药学学科领域的重要性，因此发展高效、高选择性合成硫手性中心的方法成为该领域的关键挑战。

手性亚磺脒是一类重要的合成前体，经氧化或胺化可以合成一系列含硫（VI）的药效基团，例如磺酰亚胺、卤代磺酰二亚胺、磺酰二亚胺、磺酰二亚胺酯和磺酰二亚胺酰胺等其它氮=硫（VI）化合物。虽然众多的合成策略实现了亚磺酰胺的不对称合成，然后手性亚磺脒的不对称合成鲜有报道。Saito团队以定量的手性恶氮杂环丙烷为胺化试剂，完成了手性亚磺脒的合成（Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202408380）。因此发展高效的不对称催化策略合成手性亚磺脒显得尤为迫切。

基于二苯基磷酰羟胺对硫醚的高效胺化研究 (Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202314906)，以及课题组在手性氮=硫（VI）化合物合成研究的延续 (Org. Lett. 2025, 27, 10908)，该课题组设想利用手性磷酸作为催化剂，通过多重氢键同时活化次磺酰胺与二苯基磷酰羟胺，实现对映选择性胺化生成手性亚磺脒。此外，所得手性亚磺脒可以进一步转化，生成其它氮=硫（IV）化合物和氮=硫（VI）化合物，为合成高价值的氮=硫化合物提供了通用平台。在论文准备期间，刘新元团队（Nat. Chem. 2025, DOI: 10.1038/s41557-025- 01970-1）与Miller课题组（J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 41122）报道了类似工作，均实现了手性亚磺脒的高效不对称合成。

图1. 研究背景以及本工作的研究设计

作者首先以次磺酰胺1a为模板底物，手性磷酸为催化剂，市售的二苯基膦酰羟胺2a作亲电胺化试剂，以甲苯作反应溶剂，在室温条件下对反应条件进行了筛选和优化（图2）。实验结果表明，C5催化剂在不对称胺化反应中展露出较好的效果，但在此条件下，该催化剂的立体控制效果有限（entry 1-6）。随后进行溶剂以及添加剂等条件的优化，最终确定以叔丁苯与环己烷混合溶剂为反应溶剂，5Å MS与水为添加剂，于室温下实现手性亚磺脒的高对映选择性合成，获得94%产率和93% ee（entry 17）。随后筛选多种亲电胺化试剂，确定了最优二苯基膦酰羟胺表现出最高立体选择性（93% ee，entry 17）。

图2. 反应条件优化

在确立最优条件后，作者对底物适用范围进行了系统考察。各种次磺酰胺底物拓展如图3所示，芳香酰基上带有不同位置和电性的取代基底物均能顺利反应，且保持优异的反应效果。此外，脂肪酰基也能获得优异的对映选择性。除吡啶骨架外，各种S-取代的次磺酰胺，包括芳香、脂肪的硫醇，该反应体系可高效的保持优良的收率与出色的对映选择性控制。

图3. 次磺酰胺底物范围考察

为了证明该方案的实用性，将催化剂降至1 mol%的条件下，作者进行了化合物3w的克级规模合成，产率和选择性得以保持（图4）。光学纯3w可以很容易的进行氨基保护，分别转成N-烷基保护的手性亚磺脒4与亚胺亚磺脒5。3w也可以很容易地被酰基化，氧化为氟代磺酰二亚胺6，为各种手性氮=硫（VI）化合物的合成提供了一种实用方法。3w还可以被氧化，酰化生成具有溶瘤活性的磺酰亚胺脲9。

图4. 克级放大及产物衍生多样性研究

为了进一步显示该方法的实用性，作者将氟代磺酰二亚胺与各类亲核试剂经氟-硫交换反应合成了一系列磺酰二亚胺、磺酰二亚胺酯和磺酰二亚胺酰胺，为新型药物发现与催化剂开发提供了基础（图5）。

图5. 合成应用

为了进一步研究机理，作者进行了一系列对照实验和机理研究：自由基抑制实验结果排除了自由基物种参与该反应的可能性；"底物控制"实验表明次磺酰胺中N-H为氢键供体，在反应中具有重要的作用。此外，催化剂与产物的对映选择性线性关系表明，在手性决定过渡态中存在单一的手性组分（图6）。

图6. 机理研究

总之，作者使用手性磷酸催化剂，于室温下实现了次磺酰胺的不对称胺化，高效的合成了手性亚磺脒。该策略展现出优异的底物普适性与官能团兼容性，能以高产率和高对映选择性合成结构多样的手性氮=硫化合物。手性亚磺脒作为多功能中间体，可以合成结构多样性的氮=硫（IV）氮=硫（VI）化合物，为含硫手性的新药与材料的开发提供了坚实的基础，为解决各类氮=硫结构构建中具有挑战性的对映选择性问题开辟了新的途径。

上述工作得到国家自然科学基金和江西省自然科学基金的资助。南昌大学药学院熊小东教授为本文通讯作者，南昌大学药学院2023级硕士生陈启和2025级博士生宁超祥为论文共同第一作者，南昌大学为第一工作单位。

Enantioselective Synthesis of Chiral Sulfinamidines via Asymmetric Amination of Sulfenamides Using a Chiral Phosphoric Acid Catalyst

Qi Chen, Chaoxiang Ning, Xuhao Ren, Xiaodong Xiong

Angew. Chem. Int. Ed., 2025, DOI: 10.1002/anie.202524073

研究团队简介

熊小东，南昌大学药学院特聘教授，博士生导师，曾入选江西省青年人才计划（2020）。2005年本科毕业于南昌大学化学化工学院，2012年博士毕业于复旦大学化学系。2013-2019年在香港中文大学从事博士后研究。2019年入职南昌大学。研究方向聚焦不对称有机小分子催化，包括不对称卤化与硫手性中心的构建。迄今已在Chem, Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal.等国际顶级期刊发表研究论文20篇。

课题组尚有2026年秋季入学“申请-考核”制博士生名额，欢迎具有有机合成化学、药物化学等相关背景的同学加入团队。请有意者发送简历和研究小结至xiongxd@ncu.edu.cn。

https://www.x-mol.com/groups/xiong_xiaodong