本文来源：中华老年医学杂志, 2022,41(12) : 1419-1423.

本文作者：孙雪林 张亚同 金鹏飞 胡欣

老年人由于多病共患，存在多重用药和不良反应及药物相互作用增多的风险。质子泵抑制剂(PPI)作为老年人常用的治疗药物之一，为规范其合理应用，中华医学会老年医学会分会于2015年发表了《老年人质子泵抑制剂合理应用专家共识》，该专家共识从老年人使用PPI的适应症、安全性和药物相互作用等方面进行了详细阐述，为老年合理使用PPI提供了良好的指导。但是该共识同样没有提到关于老年人使用PPI何时进行处方精简的问题。为进一步规范质子泵抑制剂的临床应用，促进合理用药，卫健委组织国家卫生健康委合理用药专家委员会牵头制定了《质子泵抑制剂临床应用指导原则(2020年版)》，药学专家又组织制定了质子泵抑制剂审方规则专家共识和质子泵抑制剂优化应用专家共识用于指导我国PPI的合理使用。以上指导原则规定不同种类PPI的使用适应证以及不合理使用的情况说明，为PPI的处方点评和剂量优化提供了指导。

PPIs是我国最常用的药物之一，作为目前抗酸作用最强的药物之一，PPI在临床广泛用于治疗和预防酸介导的上消化道疾病。随着PPI的使用，导致了越来越多的超适应证使用。PPI过度使用会增加经济成本和不良事件的发生。PPI的使用随着年龄的增长而增加，约7%~15%的患者使用PPI，70岁及以上患者的使用增加到40%。近三分之二的门诊患者缺少使用PPI的适应证。因此多个国家胃肠病学组织已经呼吁限制PPI的使用，对PPIs处方进行精简是降低药物费用负担、降低医疗成本的重要策略。鉴于此，2022年美国胃肠病协会(AGA)在胃肠病杂志发表了AGA关于PPI处方精简的临床实践更新的专家意见，针对PPI的合理使用提出10条实践建议，目的是提供关于如何处理门诊患者的PPI精简处方的最佳实践建议声明。我国关于促进PPI的临床合理应用也颁布了多部指导原则和专家共识，用于指导和管理PPI的合理应用。但对于PPI如何进行处方精简，何时减量和停用尚缺少明确的规定。为此，本文从药师角度对AGA颁布的PPI处方精简专家共识进行解读，为进一步规范PPI的合理使用，减少PPI的过度使用和不良反应提供参考。

一、AGA关于PPI处方精简的实践建议

1．首诊医生应该对所有服用PPI的患者进行定期复查，记录患者使用PPI的适应证：

要确定PPI的潜在益处是否大于潜在危害，就必须了解PPI使用的适应证。如果患者缺少持续应用的适应证或有益的证据，PPI只能带来危害。这些危害包括服药负担、与药物相关的费用以及与长期使用有关的潜在不良反应。因此，临床医生应该清楚地记录PPI使用适应证，并且该适应证在服药过程中持续存在。如果缺少适当的持续服药适应证，应考虑处方精简。当消化科医师参与患者的护理时，建议在适用的情况下记录PPI长期使用的适应证和停用PPI的临床终点。在药品的点评和审查是否存在滥用或过度使用时，可以考虑成立药师和护士的多学科团队有助于系统的识别不适当的PPI处方，并且进行处方精简。

2．所有没有明确长期使用PPI适应证的患者都应尝试处方精简：

卫健委颁布的《质子泵抑制剂临床应用指导原则(2020年版)》对PPI使用的基本原则和各类PPI的适应证和注意事项提出了明确规定。多项研究发现，患者经常在没有持续适应证的情况下服用PPIs。绝大多数PPI持续使用时间为4~12周，维持治疗不超过6~12个月。有些PPI的使用属于超适应证用药，比如在医院为应激性溃疡预防而开始服用的PPI可能在出院时继续使用。此外，有些情况下服用PPIs往往缺少明确指征，特别是在经验性治疗咽喉部症状，如咳嗽、声音嘶哑等症状。PPIs对这些症状的经验性服用获益甚微，这些患者应考虑处方精简。

3．大多数长期使用PPI使用指征的患者，可考虑服药频次由每日2次降至每日1次：

双倍剂量PPIs使用(每天2次标准剂量或每天1次双倍剂量)缺少循证医学的证据，药监局也未批准过此类用法用量。然而，高达15%的PPI使用者服用的剂量高于标准剂量。高剂量PPIs会增加护理成本，并且增加并发症(包括社区获得性肺炎、髋部骨折和艰难梭菌感染)的风险。有证据支持在特殊情况下使用高于标准剂量的口服PPIs来治疗和预防消化性溃疡和消化道出血。然而，对于已经治愈的消化性溃疡的预防一般很少有证据支持PPI双倍剂量服用。在一项117例患者使用高于标准剂量的PPIs治疗胃食管反流疾病(GERD)研究中，80%的超剂量使用PPI患者成功地降低到标准剂量，没有明显的症状复发或需要再次增加PPI剂量。因此，GERD的PPI剂量降低对大多数患者应该是可行的。目前还不清楚这种降低剂量的治疗成功率是否可以推广至其他疾病的治疗。

4．有合并症的GERD患者，如严重糜烂性食管炎、食管溃疡或狭窄的患者，一般不考虑停用PPI：

糜烂性食管炎可导致GERD相关的并发症，如胃肠道出血或狭窄形成。PPIs已被证明在治疗糜烂性食管炎和预防长期使用者GERD并发症的发生和复发方面是有效的，停药后GERD经常复发。因此，对于严重糜烂性食管炎(洛杉矶分级C/D级)或有GERD相关并发症的患者，一般不应考虑停用PPIs，除非与患者讨论并权衡利弊是否需要停药。由于许多GERD患者都是凭经验治疗的，即使是严重的糜烂性食管炎，使用PPI通常也能治愈，不会有长期的后遗症，所以无法判断患者是否存在严重的糜烂性食管炎，或者停用PPI的情况下会发展成严重的糜烂性食管炎。对于这些患者可以考虑PPI处方精简。但如果提示出现复杂GERD症状或体征，应迅速重新开始使用PPI，并考虑内镜检查以确认存在严重糜烂性食管炎。

5．已知Barrett's食管、嗜酸性食管炎或特发性肺纤维化的患者一般不应考虑进行PPI处方精简：

在某些情况下减少或停用PPI可能会造成危害大于获益。食管腺癌是GERD的一个关键的长期并发症，在已知病变Barrett食管的患者中，观察性研究和随机对照试验均有证据表明PPIs可降低食管腺癌的风险。因此，已知Barrett's食管的患者不应考虑进行处方精简。

在嗜酸性食管炎患者中，PPIs通常是一线药物治疗。使用PPI治疗后，61%和51%的有症状的食管嗜酸性粒细胞增多症患者出现了临床症状和组织学缓解。但并不是每个嗜酸性食管炎患者都需要使用PPI，特别是那些对其他药物治疗(局部类固醇)或非药物治疗有反应的患者。然而，对于使用PPI治疗有效的患者，减少或停用PPI可能导致症状复发。

在特发性肺纤维化中，有证据表明PPIs可降低疾病进展。因目前尚无证据明确表明PPIs在预防特发性肺纤维化进展方面无效，我们建议不针对这些患者进行PPI处方精简。

6．PPI使用者在开药前应使用循证策略评估上消化道出血风险：

对于因上消化道出血的收治入院的患者会常规使用PPI，目前尚不清楚内镜操作前PPI的最佳给药剂量，可以选择静脉给予PPI，或持续输注。有呕血、血流动力学不稳定等活动性出血征象的患者，一般建议采用单次大剂量静脉推注。

7．高危胃肠道出血患者不应考虑减少或停用PPI：

PPIs可以显著降低上消化道出血的风险。某些上消化道出血的危险因素(如同时使用非处方阿司匹林)通常是非常隐匿的，因此，在开药前医生必须仔细评估这些危险因素和整个上消化道出血的风险，以避免不良后果。

PPIs对胃肠道出血风险高的门诊患者的获益已经得到证实。但是哪些患者上消化道出血的风险足够高，需要PPI联合治疗仍不确定。对胃酸分泌过多的疾病比如Zollinger-Ellison综合征，不建议处方精简。目前已发表了多个PPI的使用指导建议，虽然这些指导意见不同，但如果患者有上消化道出血史，正在服用多种抗血栓药物(包括抗凝剂和抗血小板药物)，则上消化道出血的风险较高。正在服用阿司匹林或非甾体抗炎药，并有上消化道出血的高风险因素(例如，年龄>60岁，使用多种非甾体抗炎药或阿司匹林，正在服用抗血栓药或皮质类固醇药物)的患者，由于发生上消化道出血事件的可能性增加，不应进行PPI的处方精简。

8．应告知长期使用PPI治疗的患者如果停药，可能会由于反射性胃酸高分泌而出现短暂的上消化道症状：

反射性胃酸高分泌(RAHS)是一种生理现象，可发生在长期PPI治疗停用的患者。PPIs抑制胃酸的产生，导致胃内pH值增加刺激血清胃泌素水平上升，高胃泌素血症反过来促进壁细胞和肠嗜铬样细胞的增殖，又增加了胃产生酸的能力。只要PPIs持续存在，胃酸分泌就会受到抑制。然而，一旦停用PPIs，增加的壁细胞团的产酸潜能被释放，可能导致胃内pH值严重下降，这可能加重上消化道症状的发展。在一项纳入无上消化道症状史的双盲随机对照试验中，与继续使用PPI的患者相比，8周PPI疗程后停用PPI会导致上消化道症状的发生率更高。虽然本研究没有测量胃内pH值，但研究结果与RAHS在PPI后戒断症状中的作用一致。生理学研究表明肠嗜铬样细胞和壁细胞团在停用PPI后8周仍可存在，但它们通常在停用PPI后6个月消退，但对停用PPI后RAHS的预期持续时间尚不能完全确定。

虽然大约一半的无并发症GERD患者停用PPI 6个月后没有再次使用PPI，但成功停用PPIs的患者中有四分之三使用H2受体拮抗剂或其他抗酸剂控制症状。因此，我们建议在停用PPI后，根据需要使用H2受体拮抗剂和(或)其他抗酸剂治疗上消化道症状是合理的。同样，按需使用PPIs代替连续使用PPIs可有效控制症状，也可视为部分处方精简策略。

因此，停用PPIs的患者应被告知，至少在短期内，他们可能会出现上消化道症状，这并不一定意味着他们必须立即恢复使用PPIs。按需使用PPIs、H2受体拮抗剂或中和抗酸剂可能有助于在短期内控制症状，而无须持续使用PPI治疗。如果停用PPI后持续出现严重的胃部症状超过2个月，可能提示非酸介导的PPI治疗的持续适应证存在。

9．在精简PPIs处方时，可以考虑减少剂量或突然停药：

由于担心RAHS可能是影响PPI停药的主要原因，对某些患者建议使用逐渐减少的方案，以逐渐减少酸抑制效力，从而使壁细胞增生逐渐减少，同时仍对酸分泌提供一定程度的控制。有研究比较了突然停用PPIs与3周以上的渐进式给药方案(PPI每天给药到PPI每隔1天给药，连续3周后停药)，结果显示，两个研究组在6个月发现临床症状和服药情况没有显著差异。然而，考虑到壁细胞和肠嗜铬样细胞增生的消退可能需要2~6个月才能完成，PPI减量方案可能太快可能会影响治疗效果。

因此，逐步或突然中止PPI的使用都是合理的，无论采用哪种停药方式，均建议患者警惕RAHS导致的上消化道症状，并尝试使用其他药物来控制症状。

10．停用PPI应仅基于缺乏PPI使用的适应证，而不是考虑PPI相关的不良事件(PAAEs)：

当前PPI使用者存在PAAEs或有PAAEs史并不是停用PPI的独立指标。同样，PAAEs发生的潜在风险因素也不应成为停用PPI的独立指标：对PPI过度使用和处方精简的日益关注，很大程度上是由于对PAAEs的担忧。许多将PPI与PAAEs联系起来的证据来自回顾性研究。然而，这些关联并不一定是因果关系，它们可以通过其他分析偏差来解释。PPI的使用与PAAEs之间的许多联系缺乏合理的作用机制。此外，没有随机对照试验表明PPI使用者有任何PAAEs的发病率增加。

尽管如此，患者常常对PAAEs担忧，近40%的患者曾尝试停用PPIs，其中83%的患者在医生不建议的情况下停用了PPIs。在有明确PPI治疗指征的患者中，基于对未证实的风险的担忧而停用PPI可能会导致有明确PPI治疗指征的患者出现疾病复发和严重并发症。因此，如果仍存在PPI使用的适应证，医生不应以PPI使用未证实的并发症作为精简PPI处方的理由。

二、讨论

长期应用PPI导致胃酸过少、小肠细菌过度生长，严重发生胃萎缩，导致感染和吸收不良。对于长期使用PPI的老年患者应充分考虑利弊，目前根据临床使用经验，一般建议减少预防性用药，根据病情及时减少剂量及使用频次，选择合适的停药时间。关于停用PPI的决定是复杂而微妙的，不适当或考虑不周的停药可能导致严重的后果。在缺少适应证或适应证不明确的情况下盲目使用PPIs是造成卫生保健费用负担的一个主要因素。停用PPI需要一套系统的方法，在目前复杂的医疗问题，患者和首诊医生可能没有工具或资源来优化PPI的合理使用。AGA制定的PPI处方精简专家共识将对临床医生和患者提供关于PPI精简的方法，对于决定PPI是否需要减量或停药提供指导价值，可作为停用PPI的一个参考。但由于国内外对PPI的使用和管理存在差异，因此本文提供的解读仅供参考。结合我国国情，我们建议医生与药师合作，共同评价PPI在临床的合理应用，为PPI的处方精简制定适合中国国情的指导原则和专家共识。