线粒体是具有高度动态超结构的细胞器，由鸟苷三磷酸酶（GTPases）依赖蛋白控制其融合和裂变。线粒体结构和功能的完整性对于维持细胞能量和代谢平衡至关重要。融合和裂变动力学功能障碍可导致线粒体完整性和功能丧失，并伴有受损线粒体和线粒体脱氧核糖核酸（mtDNA）的积聚，从而停止产生能量。在损伤应激下，电子传递链（ETC）功能失调，产生更多ROS，诱发氧化应激。

线粒体在炎症中起关键作用。ROS对许多细胞成分（包括脂质、蛋白质、细胞核和mtDNA以及细胞膜脂质）具有有害作用，从而激活在免疫细胞表面和细胞质中的病原体识别受体（PRR）（Geto，2020）。线粒体功能和线粒体质量控制过程的障碍可能导致细胞内氧化成分的积聚，作为细胞损伤相关分子模式（DAMP）而释放。 线粒体DNA（mtDNA）是DAMP的一种，是炎症反应的强大诱导剂，是线粒体损伤与全身炎症之间的功能性联系。 这些相互结合并激活以下通路（图2.8）（Picca，2017）。

Toll样受体（TLR）和核因子κB（NF-κB）通路：DAMP与中性粒细胞结合触发TLR，随后通过NF-κB信号传导组织炎症反应；核苷酸结合寡聚化结构域（NOD）样受体（NLR）通路：DAMP诱发含NACHT、LRR和PYD结构域的蛋白3（NLRP3）炎性体的活化，导致胱天蛋白酶-1（caspase-1）的参与。 后者随后裂解并激活白介素（IL）1β和18。胞质环状GMP-AMP合酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）DNA传感系统介导的通路：与mtDNA结合后，cGAS通过STING蛋白募集进行活动，通过TANK结合激酶（TBK）触发转录因子干扰素调节因子3（IRF-3）。 激活的IRF-3诱发产生I型和III型干扰素（IFNs）（β和λ1）以及IFN刺激的核基因产物。

炎症细胞在循环中释放细胞因子、趋化因子和ROS，进一步诱发线粒体损伤，引起线粒体功能障碍，并形成恶性循环。

图2.8 DAMP通过中性粒细胞TLR和NF-κB的激活、NLR以及 cGAS — STING DNA传感系统介导的通路，来诱发炎症

线粒体呼吸复合物 I、III 和 IV 是能量转换酶，是建立电子传递链（ ETC） 的关键，可将氧化还原能量转化为线粒体内膜和线粒体基质之间的电化学势[Moser 2006] 。电子转移以 NADH（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）开始，以 O2 还原为 H2O 结束，产生穿过线粒体内膜的质子动力，从而驱动复合物 V（线粒体 ATP 酶）合成几乎 90% 的来自 ADP 的 ATP 。特别是在线粒体复合物 I 中，将 ETC 约 40% 能量从氧化还原能量转化为膜电位 [Marreiros 2013]。其中，ETC 不可避免的发生电子泄漏 [20]。较高水平的电子泄漏会增加有害 ROS 的产生，诱发线粒体功能障碍，产生恶性循环，导致炎症性疾病、神经退行性疾病、内皮功能障碍和代谢紊乱 [ Ishibashi 2013]。

在ETC内，泛醌（简称醌或Q）是最重要的电子和质子载体。在复合物 I 中，包括泛醌和泛醇 (QH2) 之间的半醌 (SQ) 在内的中间醌类物质，在将电子能量转化为质子动力方面发挥着关键作用。通过 SQ 中间体的电子和质子转移对于复合体 III 中的 Q 循环是必不可少的，而过度或不适当产生的 SQ 被认为是超氧化物的主要来源之一 。许多电子泄漏和随后 O2 单电子还原产生超氧化物，均与复合物催化中心和线粒体膜 Q 池中半醌中间体有关。具有未配对电子的不稳定 SQ 本身可以直接向氧分子提供一个电子以产生超氧化物，如下式[Song 2010]。

Q•- + O2 → Q + O•2-

为了防止 ETC 中的电子流产生过多的超氧化物，减轻对呼吸复合物造成氧化损伤，抑制有害的或不受控制的 SQ 的产生至关重要，也将是改善或预防由线粒体功能障碍的理想程序。H2可能以包括半醌在内的醌中间体作为靶点，达到改善线粒体功能的作用[Ishibashi 2019]。

哺乳动物细胞中氢的激活和消耗主要集中在线粒体复合物I中。在复合物 I 的 Q 室中H2被激活。带负电荷的半醌阴离子和醌醇阴离子提供由质子泵浦转换的能量。活化的 H2 具有为这些稳定的阴离子中间体。包括醌中间体，提供氧化还原能量的热力学势能。醌醇阴离子作为质子拉动碱有可能激活 H2，亲电子 N2 簇也可以极化和激活 H2 以与醌类碰撞[Ishibashi 2019]。

在线粒体复合物I 催化中心的反应中，H2 最初充当质子供体氧化剂，对抗醌类的阴离子形式，又作为电子提供者，将氧化的 N2 簇反向还原。总之，H2 作为还原剂和氧化剂，通过分别向包括反应性中间体在内的泛醌物质提供电子和质子，对电子在两个方向上的流动进行整流。这种反应将阻止ETC 进展到病理性死胡同，即 I/R 损伤之前的阶段。

除了复合物 I 的催化中心，在Q 室通道的瓶颈 H2 被激活，在那里，碱性残基 Arg71、Arg274 和羟基-Arg77 围绕颈部 [Fiedorczuk 2016]。在亚硝酸盐和瓜氨酸的生成之后，精氨酸氧化，在一氧化氮的生物合成过程中产生羟基精氨酸，即精氨酸的氧化中间体。由于通道颈部很窄，较宽的醌头（“Q”）在通过瓶颈过程中，将与 H2 碰撞，引起类 FLP 机制的激活。该瓶颈靠近 SQN 的位置，为慢弛豫信号，与周围碱基之间可产生反应。 Q 室中活化的 H2 会影响电子流，从而改善线粒体功能（图2.9 ）[Ohnishi 2018]。

图2.9 Q 室中H2激活示意图。

通过改善不受控的电子流或防止有害电子从电子传递链（ETC）泄漏，有望消除线粒体功能障碍而挽救细胞功能。线粒体功能障碍的改善也可能取决于细胞氧化还原平衡或与之相关的障碍信号。氢能抑制ETC中的电子泄漏，防止超氧化物的过量产生，而这是线粒体氧化应激过程的第一步。

Ishibashi等 （2019）的研究表明，当电子积聚导致ROS产生时，尤其是在线粒体缺氧后再供给氧气过程中，氢气将醌中间体转化为完全还原的泛醇，从而强化醌池的抗氧化能力，阻止ROS的产生 。 氢可以在无序或病理状态下充当线粒体电子流的整流器。进一步研究H2会根据NAD + / NADH的比率改变电子流向，抑制超氧化物的产生，降低膜电位。 氢也可以中和半醌自由基，减少复合物III中产生的超氧化物。 研究表明，作为电子流的整流器，H2通过影响线粒体膜电位来抑制线粒体的氧化损伤。

有关H2改善线粒体功能的研究尚是初步的。目前基本的看法是：H2能抑制电子传递链 (ETC) 中的电子泄漏，防止超氧化物过量产生。通过改善不受控制的电子流或防止 ETC 的有害电子泄漏，可以拯救线粒体的紊乱，再生细胞功能。随着线粒体功能障碍的改善，依赖于细胞氧化还原平衡或与细胞氧化还原平衡相关的失序的信号转导也有望得到纠正。